Bloquer la transcription mitochondriale des cellules cancéreuses sans toucher les cellules saines
Les altérations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) sont observées au cours de vieillissement ou dans des contextes pathologiques tels que le cancer, la neurodégénerescence ou les erreurs innées de métabolisme. Dans une étude publiée dans Nature, une équipe allemande décrit une nouvelle classe d’inhibiteurs de la transcription mitochondriale (IMT) qui ciblent l’ARN polymérase mitochondriale (POLRMT), essentielle pour la biogénèse de la phosphorylation oxydative mitochondriale (système OXPHOS).
Lors de précédentes études, cette équipe avait montré que les cellules à prolifération rapide étaient très sensibles à l’inhibition de l’expression de l’ADNmt, contrairement aux tissus différenciés comme le muscle squelettique pouvant tolérer ces conditions à plus long terme. Les IMT découverts dans cette étude, ont été identifiés par criblage à haut débit de modulateurs de la transcription (composé IMT1), puis optimisés pour des approches in vivo (composé IMT1B). Les approches biochimiques révèlent que ces 2 composés se comportent comme des inhibiteurs non compétitifs de la POLRMT, induisant son changement conformationnel, et bloquant ainsi sa liaison au substrat (ADN-ARN) et donc la transcription de l’ADNmt, et ce de façon concentration-dépendante. Il en résulte une diminution de la respiration mitochondriale dans les cellules (HeLa, A2780) traitées avec les IMT.
Les cellules cancéreuses, hautement prolifératives nécessitent un métabolisme mitochondrial et un système OXPHOS efficaces. Les chercheurs ont donc testé les effets des IMT sur 89 lignées de cellules cancéreuses ainsi que sur des cellules primaires (fibroblastes de poumon et cellules mononucléaires périphériques sanguines humaines). Ils montrent que les IMT réduisent drastiquement la viabilité cellulaire dans 1/3 des lignées testées, sans effet toxique sur les cellules primaires. De plus, bien que les niveaux de ROS et de clivage de la PARP, ainsi que les voies pro-apoptotiques, de stress ou de dégradation soient inchangés, les chercheurs reportent des niveaux de phosphorylation de l’AMPK et un ratio AMP/ATP et considérablement augmentés, indicateur d’une « crise énergétique cellulaire ». Ces observations ont été confirmées in vivo. En effet, des souris ayant reçu une xénogreffe de cellules tumorales humaines et traitées par administration per os d’IMT pendant 4 semaines présentent une taille de tumeur diminuée par rapport au groupe de souris contrôles non traitées. Au niveau moléculaire, le traitement de ces souris avec IMT réduit les niveaux de transcrits d’ADNmt et les niveaux protéiques des sous-unités de la chaîne respiratoire dans les tumeurs, mais beaucoup moins dans les tissus différenciés (cœur…).
En conclusion, ces résultats soulignent l’importance de l’expression de l’ADNmt pour la biogénèse du système OXPHOS dans les cellules proliférant rapidement et expliquent pourquoi l’inhibition de l’expression de l’ADNmt présente des effets anti-tumoraux considérables sans affecter les tissus sains. Cette nouvelle classe d’inhibiteurs sélectifs de POLRMT représente un outil précieux pour l’étude de l’expression de l’ADNmt en physiologie et pathologie.
Article choisi par Delphine Mika (UMR-S 1180 INSERM/UPSaclay, Châtenay-Malabry) : delphine.mika@universite-paris-saclay.fr