Augmenter la phosphodiestérase 4 dans le cœur pour contrer l’insuffisance cardiaque

From Life Sciences UPSaclay

L'insuffisance cardiaque représente le stade ultime commun à de nombreuses maladies cardiovasculaires et c’est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays développés. Quelle qu’en soit la cause, l’insuffisance cardiaque s’accompagne d’une hyperactivité du système nerveux sympathique responsable d’une élévation chronique des taux de noradrénaline et d’adrénaline qui corrèlent avec la mortalité. Ces neuro-hormones activent les récepteurs β-adrénergiques membranaires qui stimulent la synthèse de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), stimulateur puissant de la fonction cardiaque. Alors qu’une élévation aigüe d’AMPc contribue à l’adaptation du cœur à l’effort, une élévation chronique de ce second messager favorise le remodelage pathologique du cœur et accélère la progression vers l’insuffisance cardiaque. En diminuant la liaison de la noradrénaline et de l’adrénaline sur les récepteurs β-adrénergiques, les β-bloquants constituent un pilier du traitement actuel de l'insuffisance cardiaque. Cependant, dans la plupart des cas, ces médicaments ne peuvent que ralentir la progression de la maladie et peuvent provoquer des effets secondaires importants chez certains patients, soulignant l’importance de trouver de nouvelles options thérapeutiques dans l’insuffisance cardiaque.

 

Pour dégrader l’AMPc (et également son cousin, le GMPc), les cellules possèdent une panoplie d’enzymes appelées phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDEs). Dans les myocytes cardiaques, 5 familles de PDEs sont capables de dégrader l’AMPc : PDE1-4 et PDE8. Les travaux de l’équipe « Signalisation des Nucléotides Cycliques et Physiopathologie Cardiovasculaire » de l’unité UMR-S 1180 (INSERM/UPSaclay, Faculté de Pharmacie, Châtenay-Malabry, membre du LabEx LERMIT) ont permis d’identifier une isoforme particulière de PDE, la PDE4B, comme un régulateur négatif important de la stimulation β-adrénergique, dont l’absence dans des souris KO est corrélée avec la survenue d’arythmies, et dont l’expression est diminuée dans des modèles expérimentaux d’insuffisance cardiaque (Leroy et al. 2011 ; Abi-Gerges et al. 2009).

 

Dans une étude qui vient de paraitre dans la revue Circulation, les chercheurs de cette équipe ont montré que l’expression de la PDE4B était également diminuée dans le cœur de patients insuffisants cardiaques. Afin d’examiner si une augmentation de PDE4B dans le cœur pourrait s’avérer bénéfique, des souris transgéniques ont été générées. Les résultats obtenus montrent que la surexpression cardiaque de PDE4B protège le myocarde des effets délétères d’une infusion chronique d’isoprénaline, un agoniste β-adrénergique qui mime l’activation du système nerveux sympathique. Toutefois, on observe également une diminution de la fonction cardiaque de base en absence de traitement à l’isoprénaline dans ces souris. Afin d’examiner le potentiel thérapeutique de la PDE4B, le gène de cette dernière a été délivré au cœur de souris sauvages par injection systémique d’un virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) qui possède un fort tropisme cardiaque. Cette approche a entraîné une amélioration significative de la fonction contractile du cœur, associée à une diminution importante de la fibrose et de l’apoptose non seulement dans le modèle d’infusion chronique à l’isoprénaline mais également dans un modèle d’insuffisance cardiaque induite par constriction de l’aorte thoracique. Contrairement aux souris transgéniques, le transfert du gène PDE4B au cœur par AAV9 n’induit pas de diminution de la fonction cardiaque de base. Ces résultats suggèrent donc qu’augmenter la PDE4B par thérapie génique pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter l'insuffisance cardiaque.

 

En perspective de ce travail, il semble important d’examiner si l’activation de PDE4B pourrait être réalisée par des petites molécules activatrices de cette enzyme, découverte récemment (Omar et al. 2019). Il sera également important de déterminer si l’effet protecteur d’une augmentation de PDE4B est additif à celui d’un β-bloquant, c’est à dire si le double blocage de la voie β-adrénergique au niveau des récepteurs et du second messager est supérieur au traitement par β-bloquant seul.

 

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Contact : gregoire.vandecasteele @ universite-paris-saclay.fr